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10 Jahre nach den Ereignissen des ersten Teiles findet ihr euch, abermals in der Rolle von Nathan Spencer, im Staatsgefängnis von Ascension City wieder. Warum, bleibt zunächst im Dunklen, vor den Gefängnismauern rebellieren jedoch zahlreiche Demonstranten, welche ehemals mit einer bionischen Verbesserung versehen waren. Diese wurde jedoch zwangsweise durch den Staat entfernt, da sie zu viele Gefahren durch diese Mächte bei deren Trägern, aber auch die Gefahr für Mitbürger, fürchten.
Die einstmals künstlich Aufgewerteten leiden jetzt jedoch mangels ihrer Implantate und schweren körperlichen oder psychischen Defiziten. Einige von ihnen sterben deshalb auf grausame Art und Weise. Deshalb gehen sie auf die Barrikaden fordern die ihnen entnommene Biotechnik zurück. Nathan ist mental mit diesen Leuten, denn auch er leidete 10 lange Jahre aufgrund des ihm abgenommenen biotechnischen Arms.
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